Qué debes saber sobre los medicamentos para usos no indicados en la etiqueta

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In English | Esa pastillita que tomaste esta mañana ha sobrevivido a un viaje épico. Puede tomar más de una década y miles de millones de dólares para que un nuevo medicamento recetado viaje desde su formulación inicial, a través de pruebas, revisiones de la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos) y llegue hasta tu casa. Este es uno de los procesos de aprobación más rigurosos para un producto de consumo en el mundo, diseñado para garantizar los más altos niveles de seguridad y eficacia.

Pero hay algo sorprendente. Una vez que un medicamento por fin es aprobado para un uso específico, puede ser recetado para diferentes enfermedades o dolencias, en diferentes dosis, a otros grupos de edad, según lo considere conveniente el médico. Y eso es lícito. A los médicos no se les exige que te informen que te están recetando medicamentos fuera de las pautas de la FDA (una práctica llamada "off-label prescribing" o prescripción para usos no indicados en la etiqueta).

Esta no es una práctica insignificante. Un estudio del 2006 (uno de los pocos realizados sobre el tema) informó que alrededor del 21% de las prescripciones que los médicos en consultorios escribieron para medicamentos comúnmente recetados eran para usos no indicados en la etiqueta. Hoy en día, la prescripción para usos no indicados en la etiqueta es una práctica habitual para muchos médicos. Organizaciones como la American Medical Association (AMA, Asociación Americana de Medicina) y la American Psychiatric Association (APA, Asociación Estadounidense de Psiquiatría) apoyan firmemente la práctica y afirman la capacidad de los médicos para recetar medicamentos para usos no indicados en la etiqueta cuando se basan en evidencia científica sólida o en una opinión médica sólida.

Pero el uso de medicamentos fuera de las indicaciones autorizadas es complejo, en parte porque hay muy pocos datos reportados sobre esta acción. Rara vez se realizan estudios para ver si los medicamentos que no están en la etiqueta coinciden con los medicamentos aprobados por la FDA en efectividad o si hay efectos secundarios adicionales.

David Cavalla, autor del libro del 2014 Off-Label Prescribing: Justifying Unapproved Medicine, es muy crítico de esta práctica. "Aunque las autoridades reguladoras son muy estrictas en cuanto a las normas de fabricación y la documentación que respalda los medicamentos que tomamos, no regulan la forma en que se prescriben", afirma. "Este es un escándalo serio en el núcleo de nuestro sistema de salud, una ofensa al principio de la medicina basada en la evidencia".

Lo que es seguro es que la prescripción para usos no indicados en la etiqueta es altamente lucrativa para la industria farmacéutica. Mientras que a los fabricantes se les prohíbe en gran medida promover sus medicamentos para usos no indicados en la etiqueta, eso no parece que los haya detenido por completo. Según un informe del 2018, entre el 2004 y el 2017 las compañías farmacéuticas pagaron más de $11,000 millones en sanciones financieras penales y civiles por promoción ilícita, incluidos los usos no indicados en la etiqueta del medicamento. La histórica decisión de la corte de Oklahoma a finales de agosto, en la que se multó a Johnson & Johnson por $572 millones, se relacionó en parte con la intensa comercialización de opiáceos.

Esto es lo que necesitas saber sobre la práctica y el papel que desempeña la industria farmacéutica.

¿Qué es el uso no indicado en la etiqueta?

El uso de un medicamento se considera "no indicado en la etiqueta" no solo cuando se prescribe para una enfermedad o trastorno que no está aprobado para tratar, sino también cuando se administra a un grupo de edad, o en una dosis diferente, o por un período de tiempo superior a los parámetros de la FDA (en inglés).

El uso de medicamentos para tratamientos no indicados en la etiqueta es particularmente frecuente en la pediatría y geriatría (ya que menos ensayos clínicos involucran a menores de 18 o mayores de 65 años), oncología (donde los cánceres en etapa terminal requieren tratamientos más riesgosos) y salud mental (debido a que muchos trastornos psiquiátricos carecen de un tratamiento farmacológico oficial). También hay miles de enfermedades raras para las que hay pocas opciones medicinales.

Tomemos el caso de Lisa Rosendahl, a quien a los 21 años se le diagnosticó un tumor cerebral poco común. Rosendahl se sometió a años de radiación y quimioterapia, y a diez operaciones. Tenía sus altibajos, pero el tumor era persistente. Jean Mulcahy Levy, neurooncólogo pediátrico del Children’s Hospital de Colorado, sugirió tratarla con una combinación de medicamentos para usos no indicados en la etiqueta, como la cloroquina, un medicamento antipalúdico que existe desde 1934. Esta combinación de medicamentos se había usado solo en otro caso de tumor cerebral de esta manera y, por supuesto, no fue aprobada por la FDA, pero se había mostrado prometedora en experimentos de laboratorio.

"Lisa iba cuesta abajo y probablemente solo habría durado unos pocos meses más", cuenta su padre, Greg Rosendahl, un capitán de aerolínea jubilado, de 70 años, que vive en Boulder, Colorado. "Así que decidimos intentarlo, y tuvo un efecto drástico. Funcionó tan bien que Lisa pudo volver a la universidad y empezar a mirar hacia el futuro. Fue maravilloso verla feliz y enérgica de nuevo".

Finalmente, el cáncer comenzó a crecer de nuevo; Rosendahl murió a los 26 años, en el 2017. Pero su médico señala que los pacientes con su tipo de tumor suelen vivir tan solo catorce meses. Rosendahl sobrevivió durante años, en parte debido al uso de una combinación de medicamentos para usos no indicados en la etiqueta, afirma su médico.

La situación de Rosendahl era única, pero los medicamentos para usos no indicados en la etiqueta se prescriben a diario en la medicina convencional. Considera lo siguiente:

• La metformina es el fármaco de primera línea para la diabetes tipo 2; sin embargo, se ha utilizado más allá de lo indicado para la pérdida de peso, la salud cardíaca, el síndrome de ovario poliquístico e incluso posibles beneficios para la prevención del cáncer.
• Ciertos antidepresivos también están aprobados para el trastorno de estrés postraumático y el trastorno obsesivo-compulsivo, pero se prescriben para usos no indicados en la etiqueta, como los sofocos y la ansiedad generalizada. Un estudio realizado en el 2017 descubrió que, en Canadá, solo 1 de cada 6 recetas de antidepresivos para usos no indicados en la etiqueta estaba respaldada por evidencia científica sólida.
• El propranolol, un betabloqueante aprobado para tratar la presión arterial alta y las enfermedades cardíacas, se utiliza más allá de lo indicado en la etiqueta para reducir la ansiedad.

Entonces, ¿cómo es que los medicamentos legítimos como estos, aprobados para propósitos específicos, terminan siendo usados de manera tan diferente?

Medicamentos recetados para usos no indicados en la etiqueta

"Sucede un par de cosas", explica Brent Forester, jefe de la división de Psiquiatría Geriátrica del McLean Hospital de Belmont, Massachusetts, y presidente electo de la AAGP (Asociación Estadounidense de Psiquiatría Geriátrica). "Una de ellas es que hay algunos médicos creativos que entienden muy bien la farmacología y que dicen: 'Bueno, me pregunto si este medicamento que está aprobado para otra cosa por la forma en que funciona en el cerebro podría tener, digamos, propiedades para aliviar la depresión o la ansiedad. Vamos a probarlo'. U otros médicos perspicaces notan otros efectos después de recetar un medicamento". Por ejemplo, los investigadores clínicos en la década de 1950 notaron que los pacientes que recibían tratamiento para la tuberculosis con cierto medicamento tenían "una mejora en su estado de ánimo", dice. "Se sintieron mejor. Y los medicamentos antidepresivos que tenemos hoy en día crecieron a partir de eso".

Los médicos también aprenden sobre los usos no indicados en la etiqueta al asistir a conferencias médicas, leer revistas y resúmenes, hablar con colegas y escuchar a los pacientes. A menudo, hay buena evidencia que apoya el uso no indicado en la etiqueta. En medio de los ensayos clínicos que ganaron la aprobación primaria de la FDA de un medicamento, puede haber hallazgos corolarios que respalden un uso secundario. O el fabricante puede decidir llevar a cabo o financiar estudios adicionales y distribuir los resultados.

Ahora, ten en cuenta que una vez que un medicamento es aprobado por la FDA, se vende por el mismo precio, ya sea si es recetado para usos no indicados en la etiqueta o no. Por lo tanto, cualquier uso adicional que surja supondrá un beneficio adicional instantáneo para el fabricante. Y a veces se puede ganar mucho más dinero con las ventas para usos no indicados en la etiqueta que con las ventas para el uso aprobado.

Esto explica en parte por qué el mercado para usos no indicados en la etiqueta es tan grande. Hay pocos incentivos para que una compañía farmacéutica invierta más dinero y esfuerzo para presentar una sNDA (solicitud de nuevo medicamento suplementaria) a la FDA si los médicos ya están prescribiendo un medicamento para usos no indicados en la etiqueta o si tiene competencia genérica y ya no está patentado. A pesar de que este proceso de aprobación es más ágil, puede tomar alrededor de un año y costar decenas de millones de dólares.

"Hemos tratado de hacer el proceso de sNDA más eficiente, en especial en el ámbito de la oncología", el excomisionado de la FDA Scott Gottlieb afirmó a AARP (en inglés) en una entrevista en abril, poco antes de su partida de la agencia. "[Pero] muchas veces, el cálculo financiero de tratar de obtener algunas de estas indicaciones subsecuentes en el etiquetado, en especial para usos específicos, no tiene mucho sentido".

El papel de la industria farmacéutica en la promoción de medicamentos para usos no indicados en la etiqueta

Hasta mediados de la década del 2000, las compañías farmacéuticas y sus representantes de ventas promovían con frecuencia sus productos directamente a los médicos para usos no indicados en la etiqueta, a menudo en cenas elegantes o en costosos banquetes y, a veces, solo con evidencia de apoyo incompleta.

Pero la FDA, en colaboración con el Departamento de Justicia de Estados Unidos, tomó medidas enérgicas contra esta práctica, facultada por los reglamentos y directrices federales en relación con la comercialización directa de medicamentos recetados para su propósito aprobado. Muchos estados cuentan con reglas similares. Pero hoy en día, la situación sigue siendo compleja. A las compañías farmacéuticas se les sigue prohibiendo en gran medida plantear el tema de los usos no indicados en la etiqueta, y, durante la última década, la FDA ha desafiado con éxito la comercialización no indicada en la etiqueta por parte de las compañías farmacéuticas en casos importantes (algunas de ellas llevaron a condenas de culpabilidad; otras, a grandes acuerdos financieros). Pero los casos de tribunal han reducido parte de la supervisión de la FDA. Por ejemplo, la Corte Suprema de Estados Unidos ha cuestionado la violación del derecho de la Enmienda I a la "expresión comercial", y hay un resumen sobre el tema en las notas de la revista Health Affairs. El informe también señala que la FDA tiene capacidad limitada para revisar y monitorear todas las comunicaciones de las compañías farmacéuticas con los médicos.

Kelly Bagby es vicepresidenta de litigios sobre salud, vivienda, hambre y servicios humanos en AARP Foundation. Ha litigado con éxito casos que involucran el uso de antipsicóticos más allá de lo indicado en la etiqueta para los residentes con demencia de hogares de ancianos. A pesar de las medidas enérgicas de la FDA, el problema de los hogares de ancianos persiste, explica Bagby. Destaca un informe de Human Rights Watch que dice que, según las estimaciones, más de 179,000 residentes de centros de enfermería de todo el país reciben antipsicóticos para usos no indicados en la etiqueta en una semana promedio, a veces sin su consentimiento. Esto es a pesar de una advertencia de recuadro negro (la forma más fuerte de advertencia en el arsenal de la FDA) de que tales medicamentos no están indicados para las personas con demencia y pueden aumentar su riesgo de muerte.

"Ha habido casos criminales contra compañías como Eli Lilly y Johnson & Johnson y sus subsidiarias porque básicamente estaban pagando para que estos medicamentos se usaran con más frecuencia con el fin de obtener una mayor ganancia", dice Bagby. "Tienen médicos que se sienten muy cómodos prescribiéndolos, y es por eso que hacemos tantos litigios en esta área, para que la gente conozca los peligros".

Los médicos con los que hablamos dicen que los representantes farmacéuticos generalmente han dejado de promocionar medicamentos para usos no indicados en la etiqueta. Pero dadas las ganancias potenciales en el mercado para usos no indicados en la etiqueta, Cavalla dice que los fabricantes de medicamentos pueden encontrar otras maneras. Por ejemplo, dice que algunos representantes de medicamentos aprenden a guiar a los médicos para que hagan preguntas sobre usos no indicados en la etiqueta, lo que abre la puerta para que sus compañías envíen información que puede o no ser objetiva. Las compañías farmacéuticas también financian estudios e investigaciones que pueden influir en los resultados. Organizan conferencias y seminarios en torno a la educación sobre enfermedades en los que se presentan sus productos. Y podría haber muestras gratuitas, comidas gratuitas y pagos directos a los médicos por presentaciones como oradores u otros servicios. Según un análisis en la revista médica JAMA (en inglés), la cantidad de dinero que las compañías farmacéuticas gastaron en la comercialización a los profesionales de la salud en el 2016 alcanzó los $20,300 millones.

Cavalla dice que debido a que hay tanto dinero sobre la mesa en el mercado para usos no indicados en la etiqueta, las compañías farmacéuticas pueden estar dispuestas a absorber multas como el costo de hacer negocios, aunque dijo que esto sucede con menos frecuencia que antes. (A Pfizer la multaron con más de $3,000 millones entre el 2004 y el 2014 por la "promoción de productos médicos para usos no aprobados o no indicados en la etiqueta", según ViolationTracker.org).

Además, el sector de productos farmacéuticos y de salud gasta más en cabildeo que cualquier otra industria ($4,000 millones en los últimos veinte años, según OpenSecrets.org —en inglés). Su agenda incluye menos regulación y supervisión de la FDA. Algunas victorias significativas:

• Un caso del 2012 (Estados Unidos contra Caronia) terminó con la decisión de un juez de que las conversaciones entre los representantes de ventas y los médicos están protegidas bajo la Enmienda I "por el discurso que promueve el uso lícito y no indicado en la etiqueta de un medicamento aprobado por la FDA".
• En el 2017, Arizona flexibilizó las restricciones sobre la promoción de medicamentos para usos no indicados en la etiqueta con la Free Speech in Medicine Act (Ley de libre expresión en medicina).
• En el 2018, Tennessee aprobó una ley similar que afirma: "Ninguna junta reguladora estatal puede revocar, no renovar o tomar ninguna otra medida contra la licencia de un fabricante o representante farmacéutico, institución de atención de la salud o de un médico por el simple hecho de participar en la promoción veraz de los usos no indicados en la etiqueta".

Le pedimos a Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), que representa a 35 compañías biofarmacéuticas, que nos concediera una entrevista para hablar sobre temas relacionados con medicamentos para usos no indicados en la etiqueta. Se negó, pero su director de Asuntos Públicos, Andrew Powaleny, envió una declaración que lee, en parte:

"Para ejercer un juicio médico sólido en el tratamiento de los pacientes, los profesionales de la salud deben entender la gama completa de opciones de tratamiento, que incluye información establecida y emergente sobre los medicamentos disponibles. ... PhRMA y sus miembros creen que la disponibilidad de una gama más amplia de información veraz y no engañosa puede ayudar a los profesionales de la salud y a los pagadores a tomar decisiones médicas mejor informadas para sus pacientes. ... La capacidad de comunicar más libremente tal información favorece los intereses de la salud pública".

Los médicos y los medicamentos para usos no indicados en la etiqueta

Según el NCHS (Centro Nacional de Estadísticas de Salud —en inglés), la persona promedio vive casi diez años más que en 1960, un hecho que es probable que hayas presenciado en tu propia familia y vecindario o hayas experimentado tú mismo. Parte de ese aumento en la esperanza de vida puede deberse a medicamentos desarrollados y suministrados por la industria farmacéutica. Y, a pesar de la naturaleza compleja del mercado de medicamentos para usos no indicados en la etiqueta, el sistema médico generalmente lo defiende.

"No está dentro de la autoridad de la FDA regular la práctica de la medicina", explica Richard Schilsky, director médico de la ASCO (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica), "y la FDA sería la primera en decírtelo. No puede regular la manera en que los médicos practican; no está en sus reglamentos".

Esto llega al grano de la cuestión. En un mercado de medicamentos cada vez más complejo y competitivo, ¿los médicos están demasiado abrumados y ocupados para ser intermediarios y, bueno, artistas? De hecho, una encuesta de cerca de 1,200 médicos de atención primaria y psiquiatras encontró que muchos pensaban que algunos tratamientos farmacológicos comunes estaban aprobados por la FDA para ciertos usos, pero, de hecho, se trataba de usos no indicados en la etiqueta.

Schilsky reconoce el ritmo acelerado del cambio en la medicina. "En la oncología", afirma, "con frecuencia salen a la luz muchos datos nuevos. Pero el campo no puede esperar". Así que la ASCO y Schilsky están tomando las cosas en sus propias manos con TAPUR (agente dirigido y registro del perfil de uso, en inglés), que tiene como objetivo capturar, evaluar y distribuir más ampliamente la información reciente sobre ciertas terapias contra el cáncer y sus usos no indicados en la etiqueta para realizar alteraciones genéticas específicas. Si tienen éxito, podrían adaptarse a otras áreas de la medicina.

"A todos nos corresponde practicar la medicina basada en la evidencia", dice. "La profesión médica tiene que ser autocrítica para mantener los estándares y proporcionar directrices".

Pero también es responsabilidad de los pacientes comprender la atención que están recibiendo. "Los consumidores siempre deben pedirles a sus médicos la información sobre el uso particular del medicamento", dice Gottlieb, exdirector de la FDA. "Es una pregunta muy sencilla: ¿El medicamento está aprobado para ese uso?".

Todavía queda un largo camino por recorrer. Cuando a los médicos entrevistados para esta historia se les preguntó si a sus pacientes les importaba si el uso de un medicamento que estaban recetando estaba o no indicado en la etiqueta, la mayoría respondió que no. "Lo que a los pacientes les importa", afirma Schilsky, "es si el medicamento puede ayudar".

Eso hace que la responsabilidad recaiga esencialmente en el médico, y esa carga conlleva riesgos.

Así que la próxima vez que te receten un medicamento nuevo, hazle a tu médico las seis preguntas de la derecha. Obtener las respuestas antes de salir del consultorio te ayudará a dar un consentimiento fundamentado.

Como paciente, estás en tu derecho.

Joe Kita tiene una larga trayectoria en periodismo de salud y es autor de cinco libros. Es un colaborador frecuente de AARP Bulletin y AARP The Magazine.

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