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¿Por qué es tan difícil tratar el Alzheimer?

La enfermedad cerebral ha desconcertado a los investigadores. Pero eso ha comenzado a cambiar y, por primera vez, están surgiendo formas de prevenirla, frenarla e incluso tratarla.


spinner image Escáner cerebral de una persona con Alzheimer
Radiografías del cerebro de una mujer de 58 años diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer.
ZEPHYR/SCIENCE SOURCE

Leonard Chayrez llamó a su pareja en pánico.

“No podía recordar cómo usar la máquina de tarjetas de crédito en la estación de gasolina, así que conduje a tres”, dice Chayrez, un diseñador floral jubilado de Phoenix. “Olvidaba las cosas”.

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Eso fue en el 2018. Un año después, Chayrez, de 58 años, recibió un diagnóstico de deterioro cognitivo leve, y poco después, de la enfermedad de Alzheimer. Desde junio del 2023, ha recibido dos veces al mes infusiones de lecanemab (LE - qembi), el medicamento que está acaparando titulares y que fue aprobado el año pasado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), que elimina las placas características de Alzheimer en el cerebro y ralentiza la pérdida de memoria. “Creo que tendré más días de felicidad”, dice Chayrez.

spinner image Leonard Chayrez con su pareja, Mark Garrity
Leonard Chayrez (izquierda, con su pareja, Mark Garrity) toma el medicamento contra el Alzheimer lecanemab desde junio de 2023. “Creo que tendré más días de felicidad”, dice.
CASSIDY ARAIZA

La atención y esperanza creadas por el lecanemab da una idea de lo sombrías que eran las perspectivas para los pacientes. No es un medicamento milagroso. No detiene, revierte ni cura este trastorno que te roba la memoria; en promedio, puede retrasar el deterioro mental en solo cinco meses durante un período de tratamiento de 18 meses, dice la investigación. Y viene con una serie de riesgos, incluidos el riesgo de hinchazón del cerebro y sangrado. Los estudios están en curso. Pero a pesar de todos estos inconvenientes, representa un gran avance, una base sobre la que la comunidad médica puede empezar a construir. El neurólogo e investigador de Alzheimer, el Dr. Randall Bateman, lo expresa de esta manera: “Este es el comienzo de la capacidad de tratar y cambiar el curso de la enfermedad de Alzheimer”.

La primera pequeña victoria

Solo los pacientes con la enfermedad de Alzheimer sintomática en etapa temprana y los niveles altos confirmados de proteínas amiloides en el cerebro son candidatos para el lecanemab. En un estudio de Mayo Clinic realizado en la comunidad en el 2023, solo entre el 8 y el 17% de las personas reunían los requisitos según los criterios del ensayo. Y sus costos —se estima que $6,636 al año, incluso con la cobertura de Medicare— son prohibitivos para muchos.

Sin embargo, después de más de 40 años de estudios, decenas de miles de millones en fondos de investigación, al menos 146 medicamentos que no se han aprobado y mucha controversia pública y desesperación privada entre los científicos, la aprobación del lecanemab marca un importante punto de inflexión en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer. Es el primer medicamento “que modifica la enfermedad de Alzheimer" en recibir la aprobación tradicional de la FDA y ganar la cobertura estándar de Medicare. Lo más significativo es que el lecanemab es uno de un puñado de avances recientes que se espera —por fin— transformará la manera en que la comunidad médica diagnostica, trata y finalmente previene una de las enfermedades más temidas de Estados Unidos.

“He estado haciendo esto durante 45 años”, dice el geriatra y neurocientífico Howard Fillit, cofundador y director científico de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation. “Este es realmente un momento decisivo”.

En los próximos cinco años, los científicos anticipan más avances: análisis de sangre convenientes para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en el consultorio de tu médico; una variedad de medicamentos que pueden atacar la enfermedad en muchos frentes diferentes; y estrategias de estilo de vida personalizadas y comprobadas por la investigación que probablemente se conviertan en estándares de atención.

Según los científicos, en un plazo de 10 años, la enfermedad de Alzheimer se puede manejar en el consultorio de tu médico de la misma manera en que se diagnostican las enfermedades cardíacas y la diabetes, a través de análisis de sangre y podrán tratarse con una combinación de medicamentos y estrategias de estilo de vida. El sueño de los pacientes, los médicos, los investigadores y la sociedad: en lugar de una enfermedad terminal, la enfermedad de Alzheimer podría ser tratable, prevenible e incluso reversible.

No hay tiempo que perder

Es una carrera contra el tiempo. Para el 2030, se proyecta que 8.5 millones de adultos mayores en Estados Unidos tendrán Alzheimer. Medio millón de nosotros lo desarrollaremos este año.

Una vez que comienza, no hay manera de detenerlo. A medida que las células cerebrales mueren, las conexiones entre ellas se debilitan y el cerebro mismo se encoge, la memoria empeora, las habilidades de pensamiento disminuyen y navegar la vida cotidiana se vuelve cada vez menos posible. Al menos un tercio de las personas con Alzheimer en etapa temprana entran en una etapa más grave en unos tres años, lo que hace que el lecanemab y posiblemente otros tratamientos para etapas tempranas estén fuera del alcance. Debido a que la herencia desempeña un papel, muchos de nosotros con antecedentes familiares de Alzheimer hemos mirado hacia el futuro con temor.

Rochelle Long, de 67 años, de Shaker Heights, Ohio, cuida de su madre de 86 años con Alzheimer avanzado mientras trabaja a tiempo completo. Su padre, abuela, cuatro tías y un tío tenían el trastorno. Hasta ahora, ella está bien, pero mantener el optimismo se vuelve difícil. “Las compañías farmacéuticas han gastado una enorme cantidad de miles de millones de dólares a lo largo de los años, ¿y aquí es donde estamos?”. Dice Long. “Es desalentador”.

Incluso los expertos más optimistas están de acuerdo en que el lecanemab en sí no cambiará la situación, pero podría convertirse en parte de un arsenal que sí podría hacerlo. “Por primera vez, podemos cambiar la curva del deterioro cognitivo”, dice la neuróloga de la Facultad de Medicina de Harvard Reisa Sperling, directora del Center for Alzheimer Research and Treatment en Brigham and Women's Hospital en Boston. Sperling está dirigiendo un nuevo estudio que analiza el lecanemab para prevenir la enfermedad de Alzheimer en las personas en riesgo.

“Como neuróloga que trata a pacientes y alguien cuyo padre y abuelo murieron a causa de la enfermedad, creo que vale la pena tener entre cinco y seis meses adicionales de estabilidad relativa e independencia”, dice. “Pero no es lo suficientemente bueno. Necesitamos un gran jonrón".

Y por fin, la comunidad médica puede tener su turno al bate.

¿Por qué es tan difícil?

En toda la industria farmacéutica, hasta el 90% de todos los medicamentos experimentales que llegan a los ensayos clínicos no llegan al mercado, ya sea porque no funcionan o tienen efectos secundarios negativos. La investigación sobre medicamentos para la enfermedad de Alzheimer tiene una tasa de fracaso aún más alta. Entre el 2004 y mediados del 2021, 98 medicamentos experimentales para la enfermedad de Alzheimer fracasaron en estudios en fase avanzada en seres humanos. Más fueron abandonados en laboratorios o en ensayos tempranos en humanos. La FDA no aprobaba ni un solo medicamento nuevo para la enfermedad de Alzheimer desde hace casi 18 años. Entre la comunidad de investigadores, "las personas estaban desalentadas; era como una depresión clínica en todo el campo”, dice Bateman.

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Un obstáculo importante ha sido la dificultad histórica de diagnosticar la enfermedad de Alzheimer. Los escáneres cerebrales han demostrado que entre el 17 y el 22% de los participantes en estudios sobre el Alzheimer en el pasado reciente no tenían placas amiloides y puede que no padecieran realmente la enfermedad. Y el 36% de los ensayos de medicamentos de fase 3 fracasados entre el 2004 y el 2021 no examinaron a los participantes para detectar la presencia de placas amiloides u ovillos de proteína tau, lo que significa que sus problemas cognitivos podrían haberse debido a otra causa. “Nunca obtendrás un resultado positivo cuando tengas a las personas equivocadas en el ensayo”, dice Catherine Mummery, directora de ensayos clínicos del Dementia Research Center de University College London.

Otro asunto importante: es posible que los investigadores se hayan centrado demasiado en un culpable. Una cuarta parte de los medicamentos que fracasaron estaban dirigidos a placas amiloides, glóbulos de proteína en el cerebro que el psiquiatra alemán Alois Alzheimer detectó por primera vez hace 117 años en el cerebro de una mujer con demencia grave. Dado que estas sustancias pegajosas eran la característica que definía la enfermedad, tenía sentido que fueran el blanco principal de los investigadores.

spinner image Ilustración de las placas amiloides
ARTUR PLAWGO/SCIENCE SOURCE

“La razón por la que nos hemos centrado tanto en las placas durante tanto tiempo es que realmente se destacan tan pronto como miras el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer”, dice Kyle Travaglini, científico del Allen Institute for Brain Science en Seattle, donde es parte de un equipo que crea un atlas que describe cómo se modifican miles de tipos diferentes de células cerebrales en la enfermedad de Alzheimer. “Ves estas bolas gigantes y feas por todo el cerebro. No era irrazonable mirarlos primero”.

Sin embargo, fármaco tras fármaco desarrollado para atacar las placas amiloides —en particular el aducanumab, un medicamento anterior similar al lecanemab que se suspendió recientemente— no mostró ningún impacto claro en el deterioro cognitivo de los pacientes. El lecanemab es el primero en mostrar un éxito aún modesto. Se espera que el donanemab, que también elimina las placas amiloides y ralentiza la progresión de la enfermedad, reciba la aprobación completa de la FDA este año. Y los investigadores están comenzando a analizar el uso de la ecografía enfocada para abrir la barrera hematoencefálica y aumentar la eficacia de los medicamentos antiamiloides. En enero, un estudio de la Universidad de Virginia Occidental sobre tres personas que combinó ultrasonidos focalizados con infusiones de fármacos eliminó más amiloide que el fármaco solo.

Nuevos enfoques, nueva esperanza

Otras teorías sobre los factores desencadenantes de la enfermedad de Alzheimer están recibiendo más atención, y los medicamentos que se dirigen a los culpables que no son los amiloides están entrando en ensayos humanos en fase temprana y tardía. En el 2016, el 56% de los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer que modificaban la enfermedad en estudios con seres humanos estaban dirigidos a la placa amiloide. Para el 2023, de 141 tratamientos en ensayos con seres humanos, el 84% no eran para amiloide. Fillit dice que la intensidad y variedad de las investigaciones —y las lecciones aprendidas durante años de frustración— deberían llevar a un progreso más rápido.

Atacar las placas amiloide es significativo, dice, “pero no es toda la historia”. Existe un consenso creciente de que varios factores podrían funcionar juntos para causar la enfermedad. Los investigadores continúan estudiando las placas amiloides, pero se están llevando a cabo otros ensayos en seres humanos sobre medicamentos diseñados para reducir la inflamación cerebral, proteger las sinapsis (partes de las células cerebrales que se comunican entre sí) y mejorar aspectos del metabolismo cerebral (como procesar el azúcar en la sangre, el combustible preferido del cerebro).

En particular, los investigadores están analizando con más detenimiento los ovillos de tau, glóbulos de proteína que se forman dentro de las células cerebrales mismas. Un medicamento que atrae mucha atención se llama BIIB080. En un ensayo dirigido por Mummery en University College London, fue el primer medicamento antitau en eliminar con éxito estos molestos enredos de proteína de las células cerebrales en un estudio humano.

“Los ovillos de tau en el cerebro parecen reflejar mucho más cerca de los síntomas cognitivos que tienen las personas”, dice Bateman. “Muchos creemos que eso es una pista. Si pudiéramos neutralizar el tau, los síntomas de las personas podrían controlarse mejor”.

En la Universidad de California en San Francisco (UCSF), un estudio llamado Alzheimer’s Tau Platform recientemente ganó una subvención de $151 millones de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) para probar dos medicamentos antitau y un medicamento antiamiloide que se administrarán juntos a 900 personas con enfermedad en etapa temprana. “En cierto momento con la acumulación de amiloides, el tau se activa como un incendio forestal que realmente comienza a causar daños”, dice Mummery.

En un frente diferente, los investigadores finlandeses lanzaron un estudio que combina los pasos del estilo de vida saludable para el cerebro con la metformina, un medicamento para la diabetes que podría mejorar el procesamiento del azúcar en la sangre en el cerebro. El estudio analizará los efectos del estilo de vida y el medicamento en personas con riesgo de Alzheimer y demencia que no tienen problemas de pensamiento y memoria.

“El cerebro es solo el 3% del peso corporal, pero usa entre el 20 y el 25% de la energía del cuerpo, principalmente de glucosa”, explica Fillit. Los problemas para absorber el azúcar en la sangre, llamados resistencia a la insulina, aumentan con la edad. “Si el cerebro no tiene energía, las neuronas pueden morir”, dice Fillit, cuya fundación ayuda a financiar el estudio. “Queremos ver si la combinación tendría más beneficios que cada uno por sí solo”.

Tener medicamentos contra estos diversos factores, dice Fillit significa que dentro de 10 años, es probable que se receten tratamientos personalizados y con múltiples medicamentos basados en un simple análisis de sangre. (Una analogía sería nuestro enfoque para tratar las enfermedades cardíacas, que podría incluir medicamentos para el colesterol, pastillas para la presión arterial, controles de azúcar en la sangre, cambios en la dieta o una combinación de estos tratamientos).

“Estamos empezando a administrar medicamentos combinados en los ensayos”, dice Mummery. “Creo que dentro de 10 años tendremos biomarcadores sanguíneos que nos darán una huella digital de cómo es tu enfermedad. Podremos usarlo para definir un régimen de tratamiento individualizado. Pensaremos en la salud cerebral en términos de prevención, más que solo los síntomas de demencia.

“Soy optimista”, agrega. “Tenemos una base. Una vez que tienes esa base, la investigación puede acelerarse”.

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Linda Van Eldik en su laboratorio de la Universidad de Kentucky. Ella dice que la inflamación crónica, al abrumar el sistema inmunológico, puede ser una causa subyacente del Alzheimer.
AARON CONWAY

¿Esta inflamado tu cerebro?

“Siempre me ha intrigado la inflamación”, dice Linda Van Eldik, directora del Sanders-Brown Center on Aging y del Alzheimer's Disease Research Center de la Universidad de Kentucky en Lexington. Ella dice que la inflamación crónica puede ser uno de los principales factores desencadenantes de la enfermedad de Alzheimer.

Van Eldik estudia las microglias, decenas de miles de millones de células inmunitarias que patrullan el cerebro. Normalmente funcionan como camiones de basura, y eliminan pequeños trozos de proteína amiloide antes de que estas puedan causar problemas. Pero cuando se ven abrumadas por la inflamación, las microglias bombean un torrente de sustancias químicas inflamatorias llamadas citocinas. “Las citocinas dañan las células nerviosas [neuronas] y las sinapsis, lo que reduce la comunicación entre las células”, explica. Es un círculo vicioso. Cuando las citocinas dañan las células, las microglias “comienzan a producir más inflamación, hay más daño y luego se inflama más”, dice Van Eldik.

Esto puede explicar por qué el envejecimiento, las lesiones en la cabeza, los derrames cerebrales y otros problemas cerebrales aumentan el riesgo de padecer Alzheimer y otras demencias, dice.

La investigación de Van Eldik, financiada por los NIH, incluye versiones de un candidato a fármaco antiinflamatorio que bloquea la sobreproducción de compuestos inflamatorios por parte de la microglia sin detener sus tareas normales de absorber los desperdicios, afirma. En estudios clínicos de fase 1, se descubrió que el medicamento era seguro en adultos sanos. Actualmente se está probando en personas que tuvieron derrames cerebrales causados por sangrado cerebral y cáncer cerebral tratado por radiación. Si tiene éxito, Van Eldik espera que el fármaco se pruebe después en personas con Alzheimer. También espera que se utilice en otras enfermedades cerebrales que dañan las células y en las que interviene la inflamación anormal. “Este medicamento tiene el potencial de ser una terapia de primera clase para modificar la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas”, dice Van Eldik.

El control de la neuroinflamación está a la vanguardia de las nuevas ideas de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, concuerda Fillit. En el 2023, hubo más medicamentos para la inflamación en ensayos con seres humanos que para cualquier otro factor que modifique la enfermedad de Alzheimer, y Fillit dice que los medicamentos para la inflamación podrían estar entre los primeros medicamentos de Alzheimer en obtener la aprobación de la FDA en los próximos tres a cinco años

La batalla en el frente

La dificultad para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer de manera precisa ha dificultado por mucho tiempo la capacidad de los científicos para estudiar la enfermedad. Históricamente, solo podía confirmarse examinando el cerebro después de la muerte. Hoy en día, los investigadores pueden hacer un diagnóstico firme de la enfermedad de Alzheimer al detectar la placa amiloide a través de la tomografía por emisión de positrones (PET), o al probar su presencia con una punción lumbar, dice el Dr. Ronald Petersen, neurólogo de Mayo Clinic e investigador de la enfermedad de Alzheimer. “Pero la primera es cara. Y la segunda es invasiva”. Por lo tanto, no se usan de manera rutinaria

Los nuevos análisis de sangre que miden las placas amiloide y tau en el cerebro ayudan a los investigadores a rastrear los cambios cerebrales durante los estudios. Estos análisis de sangre están comenzando a usarse en los consultorios médicos. Sperling espera que las pruebas estén disponibles en el próximo año y muestren no solo cuántas placas amiloide hay en el cerebro, sino también si estas están desencadenando la explosión del tau que parece torpedear el pensamiento y la memoria. Esto podría ayudar, en el futuro, a determinar el riesgo en las personas que no tienen síntomas de Alzheimer. “Haremos un trabajo mucho mejor para predecir el riesgo individual”, dice.

Eso es significativo no solo para el tratamiento, sino también para la prevención. Para toda la ciencia profunda que rodea la guerra contra la enfermedad de Alzheimer, una de las armas más importantes contra la enfermedad sigue siendo la más simple: una vida saludable. De esa manera, la enfermedad de Alzheimer en la etapa final de la vida se asemeja a las enfermedades cardíacas, la diabetes y muchas otras enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento: Hay un componente genético, pero mucha de la prevención está en nuestras manos.

Un estudio de la Universidad de Minnesota del 2022 encontró que se estima que el 41% de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas se atribuyeron a una docena de factores de riesgo modificables, de los cuales la presión arterial alta, la obesidad y la inactividad física tuvieron el mayor impacto.

“Las personas necesitan saber: “¿Cuáles son mis factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, y son cosas sobre las que puedo hacer algo?”. Dice la Dra. Kristine Yaffe, directora del Center for Population Brain Health en UCSF. Yaffe fue la investigadora principal en un estudio de noviembre del 2023 entre 172 adultos de 70-89 años que tenían dos o más factores de riesgo de demencia. Quienes trabajaron en uno o más factores de riesgo elegidos personalmente durante dos años aumentaron sus puntuaciones en pruebas de pensamiento y memoria y redujeron su riesgo de demencia más que quienes simplemente recibieron materiales educativos.

“En lugar de un programa de talla única, queríamos ver qué sucedería si lo personalizábamos”, dice Yaffe. Las estrategias incluyen el cuidado de la presión arterial alta, la diabetes y/o la depresión; hacer ejercicio; dormir profundamente; socializar; y dejar de fumar.

El Dr. Dean Ornish, fundador del Preventive Medicine Research Institute (Instituto de Investigación de Medicina Preventiva) sin fines de lucro y profesor clínico de Medicina en UCSF, está dirigiendo el primer ensayo controlado aleatorizado para determinar si los mismos cambios en el estilo de vida de los que fue pionero para revertir la cardiopatía coronaria podrían ralentizar, detener o revertir la progresión del deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer. “Lo que es bueno para tu corazón también es bueno para tu cerebro, porque comparten muchos de los mismos mecanismos biológicos subyacentes”, dice Ornish. “Estamos en un estado de evidencia con la enfermedad de Alzheimer similar a la que teníamos hace 45 años con la enfermedad de las arterias coronarias. En ese momento, se pensaba que las enfermedades cardíacas solo podían empeorar. Descubrimos que los cambios más grandes en el estilo de vida a menudo podrían revertir la progresión de las enfermedades cardíacas. Estamos estudiando si lo mismo puede ser cierto para el deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer. Un hombre compartió: “Tengo un sentido de esperanza”. UnDo It!, un libro que Ornish escribió con su esposa, Anne, describe su programa de medicina para el estilo de vida, tanto para las enfermedades cardíacas como para la enfermedad de Alzheimer.

Los estudios de prevención que usan medicamentos se están preparando. Los investigadores estudian medicamentos como el lecanemab en personas con evidencia temprana de los cambios cerebrales del Alzheimer que todavía no tienen problemas de pensamiento y memoria que cambian la vida. En el futuro, dice Sperling, los medicamentos podrían comenzar antes de que aparezcan problemas de memoria: la forma en que las personas con colesterol alto toman estatinas para reducir el riesgo de sufrir un ataque cardíaco y las personas con diabetes toman medicamentos para reducir el azúcar en la sangre para protegerse contra complicaciones como las enfermedades renales.

“Este es el camino a seguir”, dice. “Es exactamente lo que hacemos con las enfermedades cardíacas y la diabetes. Reducimos el colesterol antes de que alguien tenga un ataque cardíaco. Esto es lo que tenemos que hacer en la enfermedad de Alzheimer.

“Por primera vez, es muy factible”.

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